2,3-ジクロロピリジンはどのように作られるのですか?

2,3-ジクロロピリジンは、より高度に塩素化されたピリジンの選択的脱塩素化、アミノ基の塩素による置換、またはピペリドンベースの配列によって製造できます。各アプローチはピリジン環上に同じ隣接する塩素配置を生成しますが、異なる原料から出発し、異なる精製問題を引き起こします。

対象化合物 CAS 2402-77-9 は農薬中間体です。公開特許には、それを調製するためのいくつかの方法が記載されています。これらの開示は、すべてのメーカーが使用する製造ルートではなく、報告された化学反応を確立します。

公開されている合成ルート

文書化されている 3 つのアプローチは、主に 2 つの炭素 - 塩素結合を取得する方法が異なります。 1 つは、余分な塩素を除去することです。別の例では、アミノ基が塩素を導入するための一時的なハンドルを提供します。 3 番目は酸素を含む飽和環から始まり、それを塩素化芳香族生成物に変換します。

ルート別の出発材料とプロセスの課題

選択的脱塩素化水素化

選択的水素化脱塩素化は、6 位の塩素を水素に置き換えることにより、2,3,6-トリクロロピリジンを目的の 2,3 異性体に変換します。 2 位と 3 位の塩素は残ります。したがって、目的は塩素を最大限に除去することではなく、選択的に除去することです。

公開された 欧州特許EP2687510A1 には、トリクロロ中間体を得るために2,6-ジクロロピリジンを上流で塩素化することが記載されている。接触水素化の前に蒸留により中間体が分離されます。この順序は、明らかに間接的なアプローチを説明しています。塩素化により必要な 3 位の置換基が確立され、水素化により不要な 6 位の塩素が除去されます。

触媒の選択は、出発物質の変換と目的生成物の選択性の間のバランスに影響します。さらに脱塩素を行うと、目的の中間体ではなく、塩素の少ない生成物が生成されます。公開されているバリアントには、CN108003092B に記載されている担持金属システムおよび均一ロジウム/ホスフィン システムが含まれます。触媒の除去と回収の要件は異なります。

このファミリーは、生産者がすでにクロロピリジン原料を入手できる場合に特に関連します。その全体的な経済性には、原料の調製と精製、水素化、触媒の取り扱い、最終製品の回収が含まれます。

アミノピリジン経路

アミノピリジン経路では、3 位のアミノ基を保持したまま 2 位に塩素が導入されます。その後、ジアゾ化によりアミノ基がジアゾニウム中間体に変換され、塩化物置換により 2 番目の塩素に置き換えられます。その結果、隣接する 2,3-ジクロロ パターンが得られます。

US20070161797A1には、3-アミノ-2-クロロピリジンとも呼ばれる2-クロロ-3-アミノピリジンからのこの変換が記載されている。その上流の調製は 3-アミノピリジンから始まります。さらに塩素化すると 3-アミノ-2,6-ジクロロピリジンが生成される可能性があり、アミノ基が置換される前に分離負荷が増大するため、塩素化の選択性が重要になります。

別のエントリでは 2-クロロニコチンアミドを使用しています。ホフマン転位によりカルボキサミド置換基がアミノ基に変換され、同じ塩素化アミノピリジン中間体が得られます。対応する酸は、アミド化を通じてアミドを供給できます。このアプローチでは、最終的なアミノから塩素への変換ではなく、原料の配列が変更されます。

一部の開示では、すべての中間体を分離することなく段階を組み合わせています。単離数を減らすと取り扱いが減りますが、残った試薬、塩、副生成物は次の段階に進みます。プロセスのトレードオフは、その後の変換および分離中に制御が必要なより複雑な混合物に対する後処理操作が少なくなるということです。

ピペリドンベースの合成

ピペリドンのアプローチは、すでに芳香族であるクロロピリジンではなく、飽和窒素含有ラクタムである 2-ピペリドンから始まります。 CN110818621Bには、1,3,3-トリクロロピペリジン-2-オンへの塩素化、続いて脱離および酸性化して3-クロロ-2-ヒドロキシピリジンを得ることが記載されている。

その中間体はすでに 3 位に塩素を持っています。その後の塩化脱酸素により、2 位の酸素含有基が塩素に置き換えられ、目的の中間体が生成されます。オキシ塩化リンは、この最終変換のために開示されている塩素化試薬の 1 つです。

このシーケンスは、異なる原料プラットフォームを提供し、最終変換における環塩素の選択的水素除去を回避します。それにも関わらず、その製造評価には、先行する塩素化、中間分離、および試薬由来の残留物の除去を含める必要があります。最終変換のみについて報告された高収率は、完全な経路全体にわたる回収率を説明するものではありません。

精製とスケールアップ

精製により、反応混合物は、定義された不純物プロファイルを備えた単離された中間体に変換されます。適切な操作は、存在する触媒、溶媒、塩、および有機副生成物によって異なります。蒸留、抽出、結晶化は異なる分離作業を実行するため、互換性のある研磨ステップではありません。

• 触媒濾過により、担持された固体触媒が除去されます。溶解した均一触媒には異なる分離アプローチが必要です。

• 相分離と洗浄により水性塩が除去され、可溶性不純物が液相間に分散されます。

• 酸抽出により、ピリジン化合物が酸性水相に移される可能性があります。引用されたヨーロッパのプロセスでは、その後、生成物を結晶化するために希釈が使用されます。

• 結晶化、濾過、乾燥により固体生成物が回収されますが、可溶性物質は母液中に残ります。蒸留により、溶媒を回収したり、適切な揮発性成分を分離したりできます。

したがって、スケールアップでは、シーケンス全体にわたって回収された製品とリソースの使用量を比較します。反応シーケンスが短くても、大幅な溶媒交換や廃水処理が必要になる場合があります。逆に、追加の分離により、干渉する不純物が除去されるため、次の反応が単純化されます。リサイクルにより、蓄積された不純物が管理可能な範囲でのみ、新鮮な材料の需要が削減されます。

レッドサンはその理由を説明します 2,3-ジクロロピリジンの製造アプローチ。 ピリジンの塩素化と目標還元、その後の多段階蒸留と結晶化による公開された特許例は、同社独自のプロセスに関する説明とは切り離されたままです。

よくある質問

純度、変換率、収率は同じ測定値ですか?

いいえ。変換は消費された出発物質を測定します。選択性は、目的生成物を形成する変換された物質の割合を表します。単離収量は、回収された生成物を記載された理論量に基づいて測定し、純度はサンプルの組成を表します。 GC 面積パーセンテージは、自動的に校正された質量分率アッセイではありません。

最終的な純度から、どのルートが使用されたかを特定できますか?

いいえ、異なるルートでも同様の主成分の結果を持つ材料が生成される可能性があります。異性体不純物、残留溶媒、触媒関連残留物は追加情報を提供しますが、単一の純度パーセンテージでは製造ルートを特定したり、すべての下流合成への適合性を確立したりすることはできません。

生産ルートと製品要件

ルート間の有益な区別は、原料、位置選択性、および生成物の回収の組み合わせです。 Red Sun の 2,3-ジクロロピリジンのリストは、供給された農薬中間体とその記載されている生産および品質情報を結び付けています。

Red Sun との技術的な議論により、中間体の不純物プロファイルと分析仕様を下流合成の要件に関連付けることができます。